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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

怎么看、怎么办、谁来办 职业教育改革重心在哪里？******

　　职教视野

　　怎么看 怎么办 谁来办

　　职业教育改革重心在哪里

　　2022年12月27日，教育部召开的年度最后一次新闻发布会是关于职业教育。这一年有关职业教育的政策利好层出不穷。重磅政策如，2022年5月1日新修订的职业教育法正式施行；年底，中共中央办公厅、国务院办公厅又印发了《关于深化现代职业教育体系建设改革的意见》(以下简称《意见》)。当天的新闻发布会，就是对《意见》的有关情况进行介绍。

　　“今年新修订的职教法将职业教育改革实践经验上升到立法层面，再次出台的《意见》，实际上就是全面贯彻党的二十大精神，对前几年的几个重磅文件实施情况进行了全面深入的总结，进一步深化职业教育体系建设改革，着力破解一些长期制约职业教育改革发展的瓶颈问题。”新闻发布会上，教育部职业教育与成人教育司司长陈子季作如上表述。

　　《意见》主要解决什么问题？陈子季介绍，《意见》要解决“三大”问题：发展理念问题，即如何看职业教育；发展路径问题，即如何干职业教育；主体责任问题，谁来干职业教育。

　　“《意见》破除了‘矮化’‘窄化’职业教育的传统认知，直击改革实践中的难点痛点问题，提出了一系列新理念、新观点、新判断，极具理论与实践价值。” 陈子季说。

　　职业教育，怎么看？不是“低层次教育”更不是“淘汰教育”

　　新修订的职业教育法首次以法律形式确定了职业教育是与普通教育具有同等重要地位的教育类型，职业教育实现了从“层次”到“类型”的重大突破，以法律的形式给职业教育明确了地位。

　　《意见》也明确指出，深化职业教育供给侧结构性改革，坚持以人为本、能力为重、质量为要、守正创新，建立健全多形式衔接、多通道成长、可持续发展的梯度职业教育和培训体系，推动职普协调发展、相互融通，让不同禀赋和需要的学生能够多次选择、多样化成才。

　　“职业教育不是‘终结教育’，也不是‘低层次教育’，更不是‘淘汰教育’，而是特色鲜明的一种教育类型，接受职业教育的学生，既可以升学，也可以就业，还可以先就业再升学，最大程度地拓宽学生多样化、多途径成长成才的通道。”新闻发布会上，陈子季开门见山地就职业教育的发展理念问题进行了如此表述。

　　在社会，职业教育一度被认为“低人一等”，吸引力不足。《意见》明确表示，切实提高职业教育的质量、适应性和吸引力，培养更多高素质技术技能人才、能工巧匠、大国工匠，为加快建设教育强国、科技强国、人才强国奠定坚实基础。

　　为此，陈子季介绍了《意见》中提出的具体举措：优化职业学校和专业结构布局，建设一批符合经济社会发展和技术技能人才培养需要的高水平职业学校和专业。探索发展综合高中，推动中等职业教育多样化发展，同时支持高水平大学参与职业教育改革；推动中高职贯通衔接培养，支持优质中等职业学校与高等职业学校联合开展五年一贯制办学，推进中等职业教育与职业本科教育的衔接培养；完善职业教育考试招生制度，健全“文化素质+职业技能”考试招生办法，进一步扩大应用型本科学校在职教高考中的招生规模，由各地在国家核定的年度招生规模中统筹安排招生计划。

　　“打通高职毕业生升学深造渠道，完善本科学校招收具有工作经历的职业学校毕业生的专门办法，建立符合职业学校学生特点的专升本考试办法和培养方式。”陈子季说。

　　下一步的路线图更为清晰。陈子季提到要持续拓展技术技能人才的成长空间，同时支持地方进一步创新。比如，支持高水平大学联合重点行业企业招收在生产一线有一定工作经历、特别优秀的高职毕业生，以校企合作项目制方式培养专业硕士学位研究生。

　　“要为不同阶段、不同教育类型设计转换通道，让学生能够根据兴趣、能力和自身发展情况在就业和升学中实现多次选择，也给企业在职职工提供再学习、再提升的机会。”陈子季说。

　　职业教育，怎么办？“三融”是指导思想，也是改革路径

　　《意见》指出，改革的指导思想是：以提升职业学校关键能力为基础，以深化产教融合为重点，以推动职普融通为关键，以科教融汇为新方向，充分调动各方面积极性，统筹职业教育、高等教育、继续教育协同创新，有序有效推进现代职业教育体系建设改革。

　　“三融”改革指导思想，也是下一步职业教育改革的路径。“职业教育的生命力在于实践和应用。经济社会发展需求是职业教育改革的主要动力。深化现代职业教育体系建设改革，重点在于坚持以教促产、以产助教、产教融合、产学合作。” 新闻发布会上，国家发展改革委社会司司长欧晓理说。

　　欧晓理介绍说，目前，全国已有21个国家产教融合试点城市被认定，各地培育了4600多家产教融合型企业，一大批行业组织和行业协会积极参与产教融合工作，已经初步形成了城市为节点、行业为支点、企业为重点的产教融合推进机制。

　　“产教融合是现代职业教育的基本特征，也是最大优势，更是改革的难点与重点。”陈子季表示，《意见》直面产教融合中的堵点问题，坚持系统思维，提出了建设市域产教联合体和行业产教融合共同体的制度设计，将职业教育与行业进步、产业转型、区域发展捆绑在一起，充分发挥各自优势，创新良性互动机制，破解人才培养供给侧与产业需求侧匹配度不高等问题。

　　怎么做好产教融合？《意见》给出了明确的方向。陈子季将其概括为“两翼”，即市域产教联合体和行业产教融合共同体，是改革的载体。一方面，支持省级人民政府以产业园区为基础，打造兼具人才培养、创新创业、促进产业经济高质量发展功能的产教联合体，成立政府、企业、学校、科研机构等多方参与的理事会，实行实体化运作，集聚资金、技术、人才、政策等要素，有效推动各类主体深度参与职业教育。

　　另一方面，优先选择重点行业和重点领域，支持龙头企业和高水平高校、职业学校牵头，组建学校、科研机构、上下游企业等共同参与的跨区域产教融合共同体，汇聚产教资源，开展委托培养、订单培养和学徒制培养，面向行业企业员工开展岗前培训、岗位培训和继续教育，建设技术创新中心，为行业提供稳定的人力资源和技术支撑。

　　职业教育，谁来办？办学主体由“单一”转向“多元”

　　“职业教育不能简单理解为职业学校办的教育。”陈子季强调职业教育的改革涉及政府、行业、企业、学校各个方面，是一项系统工程，要彻底扭转职业教育质量不高、吸引力不强等问题，既要近期中期远期相结合，也要统筹考虑宏观中观微观，还要充分发挥我们的政治组织制度优势。

　　《意见》称，构建央地互动、区域联动，政府、行业、企业、学校协同的发展机制，鼓励支持省(自治区、直辖市)和重点行业结合自身特点和优势，在现代职业教育体系建设改革上先行先试、率先突破、示范引领，形成制度供给充分、条件保障有力、产教深度融合的良好生态。

　　在陈子季看来，这次《意见》将改革的基座落在区域性、行业性的职业教育体系框架，“四梁八柱”就是产教联合体、产教融合共同体，通过开辟职业教育体制机制创新试验田，构建央地良性互动、协同推进有效机制，最终把职业教育升级为促进国际产能合作、提升教育国际影响、服务国家外交大局的战略资源。

　　部分职业院校展开了先锋探索。深圳职业技术学院校长许建领介绍，学校研制推广“深圳协议”国际专业认证标准，为世界职业教育事业贡献“中国方案”。研制面向职业教育中、高、本科各层级的“深圳协议”专业认证体系，推广基于职业教育数字化资源共建共享的高质量职业技能等级证书、技能微证书、国际课程学分，构建职业教育国际认证体系的“中国方案”。

　　部分企业也率先行动。中国中车集团有限公司在轨道交通装备行业率先牵头建立产教融合共同体，探索新机制、新模式，为轨道交通装备行业“数字化、高端化、多极化、国际化、协同化”发展，提供充分高效的技术、人才支撑。

　　陈子季介绍，下一步，教育部将从点、线、面三个方面抓落实。即点上突破，支持有基础、有意愿的地方先行示范，打造样板。此外，线上提升，围绕办学能力的关键条线，推出一批关键政策和重点项目。全面加强党的领导，发挥我们的政治优势、组织优势和制度优势，用好《意见》的政策红利。

　　据此，2023年年初，教育部先选择10个左右省份，建立部省协同推进机制，“一省一案”编制落实方案，“一省一策”给予差异化支持，“一省一台账”逐项推动落实，同时，梳理经验、总结规律，形成区域职业教育产教融合政策“工具箱”并推广应用。

　　“职业教育改革涉及管理层级多、部门多、主体多，一些内容触及体制机制改革，牵扯面广、阻力较大，难以形成改革发展合力，这确实是多年来职业教育发展的老大难问题。”陈子季说，为了解决这些问题，《意见》从创新管理体制、完善投入机制、营造良好氛围等方面入手开出了“药方”。

　　中青报·中青网见习记者 杨洁 来源：中国青年报

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）